z-bio 2026-03-26 12

　　cGAS-STING信号通路在先天免疫、炎症、癌症及神经退行性疾病中发挥着重要作用。cGAS能够识别细胞内的双链DNA，并催化合成cGAMP；作为一种第二信使，cGAMP可激活STING。与cGAMP结合之后，STING便会发生寡聚化，并从内质网转运至高尔基体；这一转运过程是由COPII囊泡介导的。在高尔基体上，STING招募TBK1；TBK1随后对STING进行磷酸化修饰，进而招募IRF3并激活I型干扰素信号通路。STING内质网输出对于激活cGAS-STING信号通路的所有下游活动至关重要，然而，介导这一过程的分子机制目前尚不明确。

　　2026年3月25日，美国西南医学中心闫楠团队在Cell上发表了文章STING signaling modulation by COPII cargo recognition，揭示了STING内质网输出机制。

　　COPII囊泡中负责识别货物分子的是SEC24家族蛋白。哺乳动物表达四种SEC24同源蛋白，分别是SEC24A/B/C/D， 它们通过货物分子上的内质网输出基序（ERExitMotif）识别并转运货物分子。研究人员分别敲除每个SEC24同源蛋白，发现只有SEC24C敲除后显著降低STING活化。之后研究人员使用 AlphaFold3预测STING-SEC24C的结构，发现STING 338EEVTV343与SEC24C895LIL897相互作用。结合位点氨基酸突变均会减弱STING-SEC24C直接相互作用，进而抑制STING转运到高尔基体。序列比对显示，E339 和 E340 在大多数脊椎动物物种中是保守的；位于341和343位的氨基酸保守性较低，但均为疏水性氨基酸，因此研究人员将STINGER Exit motif 记作“EEΦxΦ” （x代表任意氨基酸，Φ代表疏水性氨基酸）。

　　和其他已知的SEC24C货物分子相比，STING和SEC24C的相互作用很弱，所以需要结合cGAMP形成寡聚化，招募更多的SEC24C后才能成功地转运到高尔基体。研究人员将STING内质网输出基序替换为亲和力更强的基序，设计出“super-ER-Exit”STING。这种STING突变体不需要结合cGAMP，也不需要形成寡聚化，便能自发转位到高尔基体上并激活下游通路。“Super-ER-Exit”STING在MC38肿瘤细胞中表达，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。在荷瘤小鼠实验中，这种STING突变体的表达显著抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，显示出良好的抗肿瘤效果。

　　总之，本研究阐明了STING内质网输出机制，并提出了调控 STING 信号转导的策略。该过程或可作为靶点，来干预STING过度活化引起的自身免疫疾病。

　　闫楠组博士后吕恒为论文第一作者，博士后怀婉婉、宋琨、张慧（张学武组）以及博士生邢聪、Devon参与了本项研究。西南医学中心张学武老师在研究中提供了宝贵意见。