z-bio 2026-05-20 20

　　近日，中南大学湘雅医院药学部助理研究员/博士后戴永国（原为武汉大学基础医学院2018级硕士/2021级博士研究生）和武汉大学中南医院2017级临床医学八年制学生卢正杰（现为重庆医科大学附属第一医院消化内科医师/博士后）为共同第一作者，武汉大学基础医学院药理学系汪晖教授为唯一通讯作者，在国际顶级医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy, 中科院医学1区Top，IF=52.7）发表题为“Serpina3c protects against metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in offspring induced by prenatal prednisone exposure”的原创性研究成果。该研究证实了孕期强的松暴露（prenatal prednisone exposure, PPE）可导致子代肝脏糖、脂代谢功能紊乱及MASLD易感，并对其发生机制和防治靶点进行了充分解读。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），曾用名非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），已是全球最常见的慢性肝病之一，影响了全球约30%的人口。几十年来，人们一直认为MASLD主要是由遗传易感性引起的，然而这并不能解释疾病的可变严重程度及其结果，这提示MASLD是一种多因素疾病。越来越多的证据支持MASLD具有发育起源。强的松（prednisone），又称泼尼松，是怀孕期间最常用的一种口服糖皮质激素。JAMA等杂志上的多项研究表明孕期使用强的松存在不良后果，包括感染、早产、生化流产和子代口腔裂隙的风险增加。此外，Science杂志上的研究表明，人类和动物孕期强的松暴露（prenatal prednisone exposure, PPE）会导致胎儿宫内发育迟缓，并指出出生体重减轻是因暴露强的松所致，而非母体的疾病或功能失调所引起。动物研究也表明，PPE可导致子代大脑、肾脏、关节软骨和生殖器官等发育和功能异常。然而，PPE是否会影响子代MASLD易感/发生以及如何进行防治，目前尚不清楚。

　　在这项研究中，作者团队基于临床人群强的松使用情况来对怀孕的啮齿动物（大鼠和小鼠）进行全孕期模拟给药，随后观察PPE子代出生前后肝脏糖、脂代谢功能和成年后MASLD表型，并进一步探讨其潜在宫内编程机制和干预治疗靶标。结果发现，PPE可导致子代出生前、后肝脏葡萄糖摄取和脂肪酸氧化功能降低；在高脂饮食（HFD）下，PPE可引起成年子代出现更加典型的MASLD，且雄性更为严重。RNA-seq筛选和实验验证结果表明，PPE组出生前、后肝脏组织Serpina3c表达持续降低，且低表达的Serpina3c可导致糜酶 (chymase) 依赖性的血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ) 生成增加，继而激活其受体AT1R导致MASLD易感。进一步发现，肝脏Serpina3c低表达编程与宫内活性代谢产物强的松龙激活糖皮质激素受体（GR）-组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）信号引起Serpina3c启动子区H3K27ac水平降低有关。最后表明，出生后早期过表达Serpina3c可明显逆转PPE子代肝脏chymase-AngⅡ-AT1R通路激活，显著改善HFD下肝脏糖、脂代谢功能紊乱和MASLD易感。

　　综上，该研究首次发现PPE可导致子代肝脏葡萄糖、脂质代谢功能紊乱及成年MASLD易感。进一步证实其具体发生机制为：PPE通过活性代谢产物强的松龙激活肝脏GR-HDAC3信号，诱导Serpina3c启动子区H3K27ac水平及表达降低并延续至出生后，进而使chymase-Ang Ⅱ-AT1R通路持续激活导致脂肪酸氧化和葡萄糖摄取功能降低，引起子代肝脏糖、脂代谢功能紊乱和成年后MASLD易感。最后证明出生后早期肝脏过表达Serpina3c能够有效改善PPE子代成年MASLD易感。本研究揭示了PPE所致子代MASLD易感的编程机制，并确定Serpina3c可作为防治PPE子代MASLD易感的潜在防治靶标和早期预警标志物。

　　该研究受到国家重点研发计划（No. 2020YFA0803900）、国家自然科学基金（No. 82030111）等项目的资助。