z-bio 2026-08-04 29

　　食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）已纳入晚期ESCC的一线治疗，但高达60%-70%的患者表现出原发性或获得性耐药。肿瘤细胞下调MHC I类分子以逃避免疫监视是驱动耐药的关键机制——超过一半的ESCC病例MHC I类表达降低。但谁在调控MHC I类的表达？

　　2026年7月24日，中国医学科学院北京协和医学院林东昕和吴晨共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Kruppel-like factor 4 downregulation during esophageal cancer formation facilitates immune evasion and impairs immunotherapy”的研究论文，该研究给出了一个出乎意料的答案：Yamanaka重编程因子之一的KLF4。

　　KLF4：从重编程因子到免疫守门人

　　KLF4因作为山中伸弥诱导多能干细胞（iPSC）的四因子之一而广为人知。传统上认为它主要调控细胞可塑性和上皮稳态。但这项研究发现，在ESCC中，基底上皮细胞中KLF4的表达直接维持MHC I类基因的表达，促进与CD8⁺ T细胞之间的有效相互作用。

　　KLF4表达缺失会损害抗原呈递，促进免疫抑制细胞群体的扩增，并削弱细胞毒性T细胞的反应。

　　机制：染色质可及性与增强体组装

　　从机制上看，KLF4通过维持MHC I类基因位点的染色质可及性，并通过招募CREB/ATF1来调控增强体（enhancerosome）的组装，从而激活MHC I类基因的转录。KLF4一丢，染色质关闭，增强体组装失败，MHC I类分子生产停滞——肿瘤细胞穿上隐形斗篷。

　　药物干预：APT-253扯掉隐形斗篷

　　使用APT-253诱导KLF4表达后，可恢复抗原呈递能力，使肿瘤细胞对PD-1阻断疗法更敏感。在小鼠模型中，APT-253处理增强了CD8⁺ T细胞活性，改善了免疫治疗效果。

　　泛癌意义

　　KLF4低表达与多种人类癌症类型中免疫治疗失败率显著升高密切相关，提示这一调控通路可能扩展至其他恶性肿瘤。

　　文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

　　意义

　　这项研究有几个层次的价值：一是发现KLF4是上皮细胞内抗原呈递的内在核心调控因子，把重编程因子与免疫监视联系了起来；二是阐明了MHC I类下调的染色质机制——不是简单的转录抑制，而是染色质可及性和增强体组装的全局性关闭；三是对临床来说，KLF4表达水平可作为免疫治疗疗效预测标志物，APT-253这类KLF4诱导剂可作为免疫治疗的增敏剂。对于占ESCC超过一半的MHC I类低表达患者，这可能意味着从“免疫治疗无效”转向“免疫治疗有效”。