z-bio 2026-08-28 9

　　这几年，越来越多的年轻人在体检报告上看到这一行字——尿酸高。不少人的第一反应大都是：“我还年轻，怎么会有这个问题？”、“是不是少吃点海鲜、多喝点水就行了？”。

　　值得注意的是：高尿酸并不只是体检单上一个“偏高”的数字。它可能长期没有明显症状，却与痛风、慢性肾脏病等问题相关。高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病，正常膳食状态下，非同日2次检测空腹血尿酸水平>420μmol/L， 即可诊断为高尿酸血症。

　　痛风属于代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸盐晶体的沉淀和组织沉积为特征，导致炎症和组织损伤。尿酸盐结晶沉积于关节、软组织和肾脏，可引起关节 炎、肾脏损害等，临床主要表现为反复发作的急性关节炎等。高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素。长期患高尿酸血症还可导致动脉粥样硬化，增加心血管疾病发生的风险。

　　一、火热赛道下的困境：高尿酸血药物研发现状、临床痛点与破局思路

　　我国成人高尿酸血症患病率约14%，患病人数接近 1.8 亿，年轻化趋势显著，已成为继 “三高” 之后的第四大代谢慢病。长期血尿酸升高可诱发痛风、肾损伤，同时提升心脑血管疾病风险，药物仍是核心干预手段。当前临床主流药物主要是抑制尿酸生成、促进尿酸排泄两大类。常见的有别嘌醇、苯溴马隆；新一代 URAT1 抑制剂多替诺雷。新药研发赛道，全球临床阶段在研高尿酸 / 痛风新药 50 + 款（不含仿制药），参与研发企业合计60‑70 家，国内企业占大半，赛道以URAT1 抑制剂最热，其次为 XO 新分子、双靶点、尿酸酶、IL‑1β 抗炎生物药。

　　为什么赛道多、患者需求也多，但是成功率数据确实不那么尽人意，据统计，药物研发全管线I期到上市整体成功率仅只有11%，略低于创新药平均水平，属于高失败赛道。主要是疗效安全博弈是最大死穴：仅仅把尿酸降下来不难，难在不损伤肾脏、不增加心血管风险；Ⅱ期安全性淘汰最多。很多分子血尿酸下降达标，但出现肾脏结晶、肾损伤、肝异常、心血管信号，直接终止开发；代表案例：雷西纳德（lesinurad）ⅡⅢ 期有效，后期肾脏安全风险，美国撤市，是赛道重要警示案例。

　　二、拨开迷雾：读懂高尿酸血症，从了解发病机制开始

　　从上面可以看到，高尿酸血症与痛风赛道管线众多，但新药研发屡屡卡在疗效与安全性的平衡上。想要理解新药开发的重重困境，就要回到疾病本身：高尿酸并不是单纯 “吃出来的富贵病”，背后是尿酸生成‑排泄失衡的复杂病理机制。只有理清发病机理，才能看懂各个药物靶点为什么有效，又为什么会存在安全短板。

　　为什么说高尿酸血症属于代谢疾病，那么痛风又是谁呢，和其他代谢疾病有何关系呢？见（图一 图二）

　　图一  高尿酸血症、痛风和代谢综合征相互关系

　　图二   痛风与高尿酸血症的关系

　　图三   高尿酸血症引发的痛风病理机制

　　大量新药在临床阶段折戟，本质是疾病本身病理复杂。我们往下拆解：高尿酸究竟是如何发生，又是如何一步步损伤人体？（见图三）

　　当人体尿酸浓度超标，关节内会析出大量单钠尿酸盐（MSU）晶体，这也是痛风炎症发作的核心诱因。从结构来看，MSU晶体属于三斜晶系，由嘌呤环堆叠片构成，显微镜下呈现典型的针状形态，其表面暴露的带电结构，可与体内磷脂膜、血清因子发生反应，直接介导炎症启动，是调控机体先天免疫反应的关键刺激因素。

　　MSU晶体会被人体巨噬细胞当作外来异物吞噬，同时被TLR2、TLR4受体识别，激活NF-κB信号通路，启动NLRP3炎性小体的组装与活化。作为细胞内重要的模式识别受体，NLRP3可感知胞质内的晶体信号，触发自身寡聚，先后募集衔接蛋白ASC和胱天蛋白酶1，形成完整的炎性小体复合物。

　　该复合物具备蛋白水解活性，可促使ASC单体聚合形成高分子量聚集体，激活胱天蛋白酶1，切割无活性的前IL-1β，生成成熟的活性IL-1β并释放至细胞外。大量IL-1β会触发剧烈急性炎症，造成局部血管舒张、中性粒细胞快速聚集在晶体沉积部位，最终引发痛风红肿、剧痛的急性症状。

　　除此之外，MSU晶体还能诱导IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎细胞因子和MCP-1趋化因子表达。其中MCP-1可募集各类先天免疫细胞，持续放大炎症反应，间接推动痛风病情进展。而痛风急性发作的自行缓解，核心机制是中性粒细胞外陷阱可有效捕获、包裹MSU晶体，阻断其持续诱发炎症。

　　三、从机制研究到药效落地，标准化动物模型赋能高尿酸新药研发

　　随着高尿酸血症发病机制研究不断深入，各类新型治疗靶点与候选药物持续迭代，但在实际临床前研究中，很多项目普遍面临成模不稳定、临床相似度低、数据差异大等问题。传统单一造模方式，无法精准匹配不同药物的作用机制，极易出现体外实验有效、体内药效失真的情况，严重阻碍研发进度。想要高效完成药物筛选、客观评价药效，核心在于按需选择、构建标准化的高尿酸血症动物模型。接下来，我们结合多年CRO实操经验，详解各类主流模型的适配场景与核心优势。

　　图四     HUA模型动物造模方法及评价指标

　　从图四可以看到，目前高尿酸血症（HUA）动物模型主要分为化学药物诱导模型，核心原理是通过药物抑制尿酸排泄、促进尿酸生成，快速构建急性/慢性高尿酸血症模型，是目前药物初筛、常规药效实验使用最多的模型。例如氧嗪酸钾（PO）诱导模型、次黄嘌呤+尿酸联合诱导模型；饮食诱导高尿酸模型，核心原理是采用高嘌呤饮食、高脂高果糖饮食喂养，模拟人类长期高嘌呤、高糖饮食诱发的自发性慢性高尿酸血症，贴合临床真实发病诱因。基因修饰高尿酸模型，核心原理是通过基因敲除/敲入/突变，靶向调控尿酸代谢关键基因（尿酸酶、URAT1、GLUT9等），构建稳定遗传性高尿酸模型。

　　高尿酸血症新药研发挑战重重，优质候选分子更需要可靠的体内评价体系保驾护航。经过团队长期打磨，我们已搭建完成标准化大鼠高尿酸血症药效评价模型，可为候选化合物提供稳定可重复的临床前药效数据。感兴趣欢迎继续了解！

　　四、中洪博元临床前药效模型之高尿酸血症

　　氧嗪酸钾+酵母膏料诱导大鼠高尿酸血症模型：